鞘脂類是生物膜的重要組成成分,具有保護(hù)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的作用。近年來, 隨著生物技術(shù)的發(fā)展以及人類疾病譜的復(fù)雜化, 人類對鞘脂類的認(rèn)識(shí)不斷深入?，F(xiàn)在認(rèn)為, 鞘脂類不僅是生物膜的重要組成成分，同時(shí)還在細(xì)胞生命活動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。

鞘氨醇-1-磷酸 (S1P) 是一種天然存在的生物活性溶血磷脂，是近年來發(fā)現(xiàn)的具有重要生理功能的生物活性脂類，廣泛存在于血液、淋巴液、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板等體液和細(xì)胞中^[1]，在體內(nèi)具有重要的生物學(xué)活性^[2]和眾多生物學(xué)作用。

S1P是由鞘氨醇經(jīng)鞘氨醇激酶（SPHK）磷酸化生成，SPHK是催化鞘氨醇生成S1P的主要生物酶。在呼吸系統(tǒng)中，最近在肺部炎癥研究中發(fā)現(xiàn)，其血清和肺泡灌洗液中 S1P 及 SPHK 表達(dá)增加, 并通過 S1P/SPHK 信號(hào)通路調(diào)節(jié)肺血管重塑、氣道高反應(yīng)性和平滑肌收縮等, 從而影響肺部相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，如哮喘、肺纖維化、肺炎、肺癌和慢性阻塞性肺病等。S1P 信號(hào)通路相關(guān)藥物的研發(fā)可能為肺部難治性疾病提供新的治療靶點(diǎn)。越來越多的證據(jù)表明S1P及S1PR信號(hào)傳導(dǎo)在肺部疾病的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮著作用。

S1P受體(S1P receptors，S1PR)屬于G蛋白偶連受體家族，目前發(fā)現(xiàn)5種不同的亞型（S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5，也稱為EDG1、EDG5、EDG3、EDG6和EDG8）^[3-4]  。S1PR1-3 廣泛表達(dá)于各種組織，S1PR4主要在淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)中表達(dá)，S1PR5 主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)^[5]，它們與G蛋白偶聯(lián)，產(chǎn)生各種各樣的生物學(xué)效^[6]。在過去的幾年里，S1PR2被確定為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

S1PR2，中文名稱為鞘氨醇-1-磷酸二型受體，又被稱為EDG-5，其基因位于19號(hào)染色體上，全長9899nt，共計(jì)有2個(gè)外顯子組成，編碼由353個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)。S1PR2的表達(dá)與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，參與細(xì)胞的增殖、分化、炎癥及免疫反應(yīng)。S1PR2蛋白結(jié)構(gòu)主要包括三個(gè)部分組成：位于細(xì)胞膜外的N-端螺旋、位于膜內(nèi)的α-螺旋區(qū)域以及位于細(xì)胞膜內(nèi)的與G蛋白結(jié)合的C-端螺旋區(qū)域。S1PR2在細(xì)胞生存、血管生成、收縮舒張、炎癥、肝臟代謝、免疫、肌肉功能、神經(jīng)元功能、腎功能和癌癥等方面發(fā)揮著重要作用。

通過研究發(fā)現(xiàn)S1PR2與骨形態(tài)形成蛋白受體（BMPR2）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）、白介素（IL-5）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）等蛋白的表達(dá)密切相關(guān)，而這些蛋白作為標(biāo)志物在肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等肺部相關(guān)疾病中具有重要作用。拮抗S1PR2可以有效減少M(fèi)MP2、IL-5、TGF-β1的表達(dá)，促進(jìn)BMPR2的表達(dá)，將有益于肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等肺部疾病的治療。

從S1PR調(diào)節(jié)劑類型分析，包括S1PR激動(dòng)劑、S1PR部分激動(dòng)劑、S1PR拮抗劑，目前已有的二芳氧基苯基S1PR2拮抗劑主要用于纖維化的治療和PET-CT成像^[7]，未見治療肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等相關(guān)疾病的相關(guān)報(bào)道。歐際醫(yī)藥自主研發(fā)的化合物是一種新型的S1PR2拮抗劑，一類與文獻(xiàn)中已報(bào)道的結(jié)構(gòu)不同的作為S1PR2拮抗劑的化合物，用于治療肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等肺部相關(guān)疾病。

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